CBT for CFS does not Qure patients suffering with QFS

This is part 2 of our comment on the Qure-study. This comment regards the outcomes of the Follow-up study. (Part 1 can be found here[i])

Nederlandse vertaling aan het eind van dit artikel.

Introduction The Qure study [ii] compared the efficacy of treatment with Doxycycline versus Placebo and Placebo versus Cognitive Behaviour Therapy for CFS in patients diagnosed with QFS, Q-fever Fatigue Syndrome. The conclusion of that study was that CBT for CFS had a positive effect on fatigue severity according to the outcomes of CIS-F (Checklist Individual Strength sublist Fatigue). In November 2018 the authors published the one-year follow-up study[iii] . Their conclusion is that the beneficial effect (as they call it) of CBT on fatigue severity at EOT was not maintained 1 year thereafter. Nevertheless they still recommend CBT as treatment for QFS. They suggest further investigation on tailoring CBT more to QFS, possibly followed by booster sessions. That however, is a controversial conclusion. A conclusion that we will dispute in this comment.

Comparison of outcomes

In the overview below, the outcomes at grouplevel are presented at the start of the treatment (Baseline) at the end of treatment (Endpoint) and at a moment 12 to 15 months after ending the treatment (Follow-up) . The outcomes of treatment with Doxycycline at Follow-up were compared to the outcomes in the Placebo Group at the same moment. The outcomes of the CBT treatment at Follow-up were equally compared to the Placebo outcomes. The initially statisticly significant better scores of the CBT –group for fatigue severity have disappeared. There is no longer a statistically difference between Placebo and Doxycycline, nor is there a statistically significant difference between CBT and Placebo.

The CBT scores got considerably worse at Follow-up, while the Placebo score on CIS-F even improved (although modestly). The outcome scores on SIP8 (Physical functioning) that were totally insufficient for all three groups at the endpoint, got worse for the CBT-group but improved for the Doxycycline- and the Placebo-group. The result at follow-up is that the Placebo-group has better scores on CIS-F and on SIP8 (although still insufficient) than both treatment groups.

qure follow up

Despite these findings the authors still suggest to advise CBT as a therapy of choice: Due to its initial positive effect and side effects of long-term doxycycline use, CBT is still advised as therapy of choice for QFS patients. At present, it is still the only well-investigated treatment modality for QFS patients with a positive effect.

Discussion The conclusion of the authors is incomprehensible. We will explain that in the following observations:

  1. Contrary to what the authors claim, there is no beneficial effect as a result from CBT. The initial fatigue severity score in the CBT-group on CIS F (31,6) was very poor in itself. As we have shown in part 1 of this comment, a score of 31.6 is still far above a score of <27 that is used in other fatigue researches.[iv] (a higher score is worse)
  2. The fact that the SIP 8 scores at Endpoint were still very high, indicates that patients did not function very well. The therapy has not been beneficial at all. These scores are still high enough for the patients to be included in research again.
  3. At follow-up the score on CIS F had got worse for the CBT-group. There is no longer a statistically significant difference between the CBT-group and the Placebo-group on CIS F. When we look closer we can conclude that the Placebo-group scored better than at Endpoint and now scores even better than CBT at Follow-up.
  4. We see the same effect on the SIP 8 scores: the scores of the CBT-group got worse, while the Placebo-group scores ameliorated. The SIP 8 scores in the Follow-up group are now better than those of the CBT-group.
  5. The better results in the Placebo group, although not yet statistically significant, confirm earlier findings from the scores of CFS patients. In the study by Bazelmans et al[v] the authors phrased it as follows: for functional impairment, the effect was opposite to what was expected. Looking at the improvement and the better scores on SIP 8 and CIS F in the non-intervention/Placebo group in the Qure study, this is once more an indication that CBT with a graded activity protocol is impeding the naturally-occurring recovery process.
  6. The findings in this follow-up study confirm the concerns of patients suffering with QFS as well as with CFS: the CBT treatment with a graded activity protocol will lead to deterioration because patient learn during this treatment not to trust on the signs of their body that they have overstretched their possibilities. In the long end this will lead to deterioration. Although authors in several studies contest this conclusion and claim CBT treatment with graded activity is safe, these findings seem to confirm the experiences of the patients.
  7. What would have been the cause of the initially “beneficial effect” on fatigue severity? As Professor James Coyne described [vi] multiple flaws in psychotherapy research will influence the outcomes. The following flaws have been found in the Qure study:

Subjective self-report outcomes Note: subjective outcome measures do not necessarily reflect the actual or factual situation

Deliberate exclusion of relevant objective outcomes. Note:  As described in part one, no objective measures were reported, although an actometer has been used in this study.

Active treatment conditions carry a strong message how patients should respond to outcome assessment with improvement. Note: patients may have learned to give (socially) desirable answers that do not reflect the factuality.

Specifying a clinically significant improvement that required only that a primary outcome be less than needed for entry into the trial. Note: in this case the authors defined a clinically meaningful improvement as a reduction of 9 points plus a score <35 on CIS F. However, What is the value of such a result if the level of activity is not increased when that is precisely the objective?



In general: the QURE study and the follow-up study prove that Cognitive Behavioural Therapy with a gradual activity protocol is not effective in patients with QFS.

  1. The CBT treatment eventually led to a higher fatigue level than the Placebo treatment did.
  2. The physical functioning according to the SIP8 was far from normal at EOT and got worse in the CBT-group at follow-up while the Placebo group improved and scored better at follow-up than the CBT-groep did..
  3. The model of the sustaining factors is (again) invalidated by this research.
  4. The conclusions regarding the safety of the CBT treatment lack a solid substantiation, especially since the CBT-group had poorer scores at follow-up. Together with the considerable drop-out in the CBT-group this may be an indication of the adverse effect of the CBT-treatment with graded activity protocol.
  5. CBT with a graded activity protocol is neither efficacious nor safe in patient sufferings with QFS, as we also have seen before in CFS-patients.
  6. There is no reasonable underpinning to advise CBT as a possible treatment for QFS.


[i] https://corsius.wordpress.com/2018/12/30/are-they-really-qured/

[ii] Keijmel SP, Delsing CE, Bleijenber G et al (2017) Effectiveness of long-term doxycycline treatment and cognitive behavioral therapy on fatigue severity in patients with Q-fever fatigue syndrome Clinical Infectious Diseases, 64(8):998-1005

[iii] Raijmakers, PH, Keijmel, SP, Breukers, MC, Bleijenberg, G et al (2018) Long-term effect of cognitive behavioural therapy and doxycycline treatment for patients with Q fever fatigue syndrome: One-year follow-up of the Qure study Journal of Psychosomatic Research 116:62-67

[iv] Knoop H, Bleijenberg G, Gielissen MF (2007) Is a full recovery possible after cognitive behavioural therapy for chronic fatigue syndrome? Psychother Psychosom 76: 171-176.

[v] Bazelmans E, Prins JB, Lulofs R (2005) Cognitive behaviour group therapy for chronic fatigue syndrome: a non-randomised waiting list controlled study. Psychother Psychosom 74: 218-224.

[vi] https://www.coyneoftherealm.com/blogs/mind-the-brain/when-psychotherapy-trials-have-multiple-flaws

Nederlandse vertaling

Dit is deel 2 van onze reactie op de Qure-studie. Dit commentaar heeft betrekking op de uitkomsten van de Follow-up-studie. (Deel 1 is hier te vinden [i])




In het Qure-onderzoek [ii] werd de werkzaamheid van behandeling met Doxycycline vergeleken met Placebo en Placebo met Cognitieve GedragsTherapie voor CVS bij patiënten met QFS, Q-fever-vermoeidheidssyndroom. De conclusie van dat onderzoek was dat CGT voor CVS een positief effect had op de mate van vermoeidheid volgens de uitkomsten van CIS-F (Checklist Individual Strength sublist Fatigue). In november 2018 publiceerden de auteurs de follow up studie na één jaar[iii].


Hun conclusie is dat het gunstige effect (zoals ze het noemen) van CGT op vermoeidheid zoals gemeten bij het eind van de behandeling niet werd gehandhaafd 1 jaar later. Niettemin bevelen ze toch CGT aan als behandeling voor QFS. Ze suggereren verder onderzoek naar het beter afstemmen van CGT op QFS, mogelijk gevolgd door boostersessies. Dat is echter een controversiële conclusie. Een conclusie die we in deze reactie zullen betwisten.

Vergelijking van uitkomsten

In het onderstaande overzicht worden de uitkomsten op groepsniveau weergegeven aan het begin van de behandeling (baseline), aan het einde van de behandeling (eindpunt) en op een moment 12 tot 15 maanden na het beëindigen van de behandeling (follow-up).
De uitkomsten van de behandeling met Doxycycline tijdens de follow-up werden vergeleken met de uitkomsten in de Placebogroep op hetzelfde moment. De uitkomsten van de CGT-behandeling tijdens de follow-up werden ook vergeleken met de Placebo-uitkomsten.
De aanvankelijk statistisch significant betere scores van de CGT-groep op vermoeidheid zijn verdwenen. Er is niet langer een statistisch verschil tussen Placebo en Doxycycline, noch is er een statistisch significant verschil tussen CGT en Placebo.De CGT-scores werden aanzienlijk slechter tijdens de follow-up, terwijl de Placebo-score op CIS-F zelfs (bescheiden) verbeterde. De uitkomstscores op SIP8 (fysiek functioneren) die volstrekt onvoldoende waren voor alle drie groepen bij de eindpuntmeting, verslechterden voor de CGT-groep maar verbeterden voor de Doxycycline- en de Placebogroep. Het resultaat bij follow-up is dat de Placebogroep betere scores heeft op CIS-F en op SIP8 (hoewel nog steeds onvoldoende) dan beide behandelgroepen.
qure follow up

Ondanks deze bevindingen suggereren de auteurs nog steeds om CBT te adviseren als een aanbevolen therapie : vanwege het initiële positieve effect en de bijwerkingen van langdurig doxycycline gebruik, wordt CBT nog steeds geadviseerd als therapie bij uitstek voor QFS-patiënten. Op dit moment is het nog steeds de enige goed onderzochte behandelingsmethode voor QFS-patiënten met een positief effect



De conclusie van de auteurs is onbegrijpelijk. We zullen dat in de volgende opmerkingen uitleggen:


1. In tegenstelling tot wat de auteurs beweren, is er geen gunstig effect als gevolg van CGT. De initiële score voor de mate van vermoeidheid in de CGT-groep op CIS F (31,6) was op zich erg zwak. Zoals we in deel 1 van deze reactie hebben laten zien, ligt een score van 31.6 nog steeds ver boven een score van <27 die wordt gebruikt in andere onderzoeken naar vermoeidheid. [Iv] (een hogere score is erger)

2. Het feit dat de SIP 8-scores bij de eindpuntmeting nog steeds erg hoog waren, geeft aan dat patiënten niet goed functioneerden. De therapie was helemaal niet gunstig. Deze scores zijn nog steeds hoog genoeg om de patiënten opnieuw in onderzoek te in te sluiten.

3. Bij follow-up is de score op de CIS F verslechterd voor de CBT-groep. Er is niet langer een statistisch significant verschil tussen de CBT-groep en de Placebo-groep op CIS F. Als we dit nader beschouwen, kunnen we concluderen dat de Placebo-groep beter scoorde dan bij de Eindpuntmeting en nu zelfs nog beter scoort dan CGT bij de Follow-up .


4. We zien hetzelfde effect op de SIP 8-scores: de scores van de CGT-groep werden slechter, terwijl de Placebo-groep verbeterde. De SIP 8-scores in de follow-upgroep zijn nu zelfs beter dan die van de CGT-groep.


5. De betere resultaten in de Placebo-groep bevestigen, hoewel ze nog niet statistisch significant zijn, eerdere bevindingen op basis van de scores van CVS-patiënten. In het onderzoek van Bazelmans ea [v] hebben de auteurs het als volgt geformuleerd: voor functionele beperkingen was het effect tegengesteld aan wat werd verwacht. Als we kijken naar de verbetering en de betere scores op SIP 8 en CIS F in de niet-interventiegroep in het Qure-onderzoek, is dit nogmaals een indicatie dat CGT met een graded activityprotocol het natuurlijke herstelproces belemmert.


6. De bevindingen in dit vervolgonderzoek bevestigen de zorgen van patiënten die lijden aan QFS en CFS: de CGT-behandeling met een graded activityprotocol zal leiden tot verslechtering omdat de patiënten tijdens deze behandeling leren niet te vertrouwen op de tekenen van hun lichaam dat ze zich hebben overbelast. Uiteindelijk zal dit leiden tot verslechtering. Hoewel auteurs in verschillende onderzoeken deze conclusie betwisten en beweren dat CGT-behandeling met graded activityprotocol veilig is, lijken deze bevindingen de ervaringen van de patiënten te bevestigen.


7. Wat zou de oorzaak zijn geweest van het aanvankelijk “gunstige effect” op de mate van vermoeidheid? Zoals professor James Coyne heeft beschreven[vi] zullen meerdere tekortkomingen in onderzoek naar psychotherapie de uitkomsten beïnvloeden. De volgende tekortkomingen zijn gevonden in het Qure-onderzoek:


Subjectieve resultaten van zelfrapportage Opmerking: subjectieve uitkomstmaten geven niet noodzakelijk de feitelijke of feitelijke situatie weer.


Opzettelijke uitsluiting van relevante objectieve uitkomsten. Opmerking: Zoals beschreven in deel 1, werden er geen objectieve uitkomstmaten gerapporteerd, hoewel in dit onderzoek een actometer is gebruikt.


Actieve behandelingsomstandigheden dragen een krachtige boodschap over hoe patiënten op de uitkomstevaluatie moeten reageren met verbetering. Opmerking: patiënten hebben mogelijk geleerd om (sociaal) wenselijke antwoorden te geven die de feitelijkheid niet weerspiegelen.


• Het specificeren van een klinisch significante verbetering die alleen vereist dat een primaire uitkomst lager is dan nodig voor deelname aan de studie. Opmerking: in dit geval hebben de auteurs een klinisch betekenisvolle verbetering gedefinieerd als een verlaging van 9 punten plus een score <35 op CIS F.  Echter, wat is de waarde van een dergelijk resultaat als het activiteitsniveau niet wordt verhoogd terwijl dat precies het doel is?



In het algemeen: de QURE-studie en het follow-up onderzoek bewijzen dat Cognitieve gedragstherapie met een graded activityprotocol niet effectief is bij patiënten met QFS.

1. De CGT-behandeling leidde uiteindelijk tot een hoger vermoeidheidsniveau dan de Placebo-behandeling.

2. Het fysieke functioneren volgens de SIP8 was bij EOT lang niet normaal en werd bij de follow-up slechter in de CGT-groep, terwijl de Placebo-groep verbeterde en bij follow-up beter scoorde dan de CGT-groep deed.

3. Het model van de in standhoudende factoren wordt (wederom) weersproken door dit onderzoek.

4. De conclusies met betrekking tot de veiligheid van de CGT-behandeling missen een degelijke onderbouwing, temeer daar de CGT-groep slechtere scores had bij de follow-up. Samen met de aanzienlijke uitval in de CGT-groep kan dit een aanwijzing zijn voor het nadelige effect van de CBT-behandeling met graded activityprotocol.

5.CBT met een graded activityprotocol is niet effectief noch veilig voor patiënten lijdend aan QFS, zoals we ook eerder hebben gezien bij CVS-patiënten.

6. Er is geen redelijke onderbouwing om CGT te adviseren als mogelijke behandeling voor QFS.

Auteur: Lou Corsius

MSc Health Sciences

3 gedachten over “CBT for CFS does not Qure patients suffering with QFS”

Geef een reactie

Vul je gegevens in of klik op een icoon om in te loggen.

WordPress.com logo

Je reageert onder je WordPress.com account. Log uit /  Bijwerken )

Google photo

Je reageert onder je Google account. Log uit /  Bijwerken )


Je reageert onder je Twitter account. Log uit /  Bijwerken )

Facebook foto

Je reageert onder je Facebook account. Log uit /  Bijwerken )

Verbinden met %s