Inconvenient CBT researches and outcomes that have been disappeared

In CBT/GET research regarding ME/cfs we find a considerable number of studies and outcomes that have been disappeared or reasoned away because they show the opposite of what the researchers want us to believe.
It appears that the academic world has no adequately functioning mechanism for self correction. These articles have been published in scientific journals one would think to be respectable. Despite the severe and well-elaborated criticism these journals have refused to withdraw the publication.
In this short inventarisation some of these researches are presented.
You will find studies or outcomes that have been buried underneath loads of silence or that have been delayed. You will also find studies the researchers bragged about that they were proof their therapy works and in the meantime they chose not to mention the outcomes that prove the opposite. The third kind is mentioning an outcome was opposite to what was expected and then go on polishing that inconvenience away in the discussion and conclusion section. The fourth approach is treating data on and on to obtain a satisfying outcome.
British and Dutch CBT/GET researchers have a longstanding tradition in this kind of scientific juggling.

In November 2017 Frank Twisk and I published an analysis of five Dutch hallmark studies into the efficacy of cognitive behaviour therapy with a graded activity protocol for chronic fatigue syndrome and Myalgic Encephalomyelitis.
These studies show severe shortcomings including inconvenient results that have been hidden.
1. Prins JB, Bleijenberg G, Bazelmans E (2001) Cognitive behaviour therapy for chronic fatigue syndrome: a multicentre randomised controlled trial. Lancet 357: 841-847. [Crossref]
Apart from the fact that this study incorrectly claimed having selected patients who fulfilled the Fukuda criteria, the objective outcome (actometer) was not published until 9 years later and did not support the efficacy the authors claimed. Prof. dr. James Coyne writes about it on his blog.
2. Bazelmans E, Prins JB, Lulofs R (2005) Cognitive behaviour group therapy for chronic fatigue syndrome: a non-randomised waiting list controlled study. Psychother Psychosom 74: 218-224. [Crossref]
Curiously non-intervention had a positive effect on functional impairment but CBT+ had a small negative effect on the mean SIP 8 score. As the authors phrased it: “For functional impairment, the effect was opposite to what was expected”. The authors polished this incovenient outcome away by stating the therapists (they themselves chose and trained them) were inexperienced. That was the explanation for this effect. The option that their therapy didn’t work in itself and that the underlying hypothesis could have been incorrect, was not considered.
3. Stulemeijer M, de Jong LWAM, Fiselier TJW (2005) Cognitive behaviour therapy for adolescents with chronic fatigue syndrome: randomised controlled trial. BMJ 330: 14. [Crossref]
The negligible effects of CBT+ on activity levels using an actometer, with great delay published in a secondary outcome study five years later, are at odds with less school absence after CBT+.
4. Knoop H, Bleijenberg G, Gielissen MF (2007) Is a full recovery possible after cognitive behavioural therapy for chronic fatigue syndrome? Psychother Psychosom76: 171-176. [Crossref]
Knoop ‘forgot’ to include the most important treshold in his most comprehensive definition of recovery. So, ‘the most comprehensive definition of recovery’ isn’t based on stringent criteria. Curiously, the SIP 8 score, used as a criterion to select patients (caseness) in this study and other trials, isn’t included in these two definitions of recovery. The study doesn’t report how many CFS patients reached ‘normal levels’ (≤203), but considering the size of the effect of CBT+ on SIP 8 in this study and other trials, few patients, if any, would reach ‘normal levels’. In stead of aknowledging this, they shouted in the press that 70% of the patients did no longer fulfill the criteria for cfs.
5. Nijhof SL, Bleijenberg G, Uiterwaal CS (2012) Effectiveness of internet-based cognitive behavioural treatment for adolescents with chronic fatigue syndrome (FITNET): a randomised controlled trial. Lancet 379: 1412-1418. [Crossref]
In our article we discuss many flaws in this study. Vink, MD and Ghatineh, PhD wrote an extensive article on the serious flaws in this study. In the light of this inventarisation it is important to state that data with regard to objective measures were not reported. The actometer result were not published. They were very important because they can show that the alledgedly positive results were actually based on substitution of activities and not on increasing physical activity in total.
On top of that the follow up study demonstrated that there was no difference between the intervention group and the control group. In all publicity about FITNET this important fact has not been mentioned. In spite of the fact the follow up study proved CBT did not work, the FITNET study has been presented as proof for the efficacy of CBT/GET in the recent Dutch guideline MUS for children (2019). The authors included cfs in this guideline knowingly ignoring the Dutch Health Council advice on ME/CFS (2018). The chair of the guideline committee was prof. dr. Elise van de Putte. She was one of the FITNET authors.

In general these CBT/GET studies are characterised by the fact that the dropout numbers in the intervention group are considerable. Nevertheless the authors claim that the intervention is safe. The argumentation to support this claim is largely insufficient. It is clear that these researchers have the intention to prove their therapy works. Facts that might contradict this proof have been hidden, severely delayed or reasoned away.

PACE-trial
The ultimate example of ‘How not to conduct a randomized clinical trial’ is the British Pace-trial published in The Lancet in 2011 and hailed by two Dutch colleagues.
Anything you can think of has been used to hide the fact that the outcome was NILL. A complete special issue of the Journal of Health Psychology was dedicated to this failing study.
Wilshire et al. analysed the study using the original protocol and came to the conclusion that the result was negligible to nill.
Just a couple of these extravagancies:
– Halfway outcome switching with serious impact on the outcomes.
– Changing the inclusion criteria so 13% of participants were sick enough to enter the trial and good enough to be considered recovered at the same time.
– Telling the intervention group (during the intervention) that this was the best therapy and that is was approved by government.
– Refusing to present data for a critical review, claiming that asking for the data was vexatious. (two courts judged they had to present the data)
– Etc.
– Etc.
– Etc.
As the minutes of the steering committee show, the authors were warned during the research period by their Dutch colleagues that the actometer results did not show any improvement. So they deciced to skip this outcome measure.
The negative outcomes of the sister study (FINE) were buried underneath the earlier described loads of silence. As Dr. David Tuller wrote: ‘The FINE results were published in BMJ in April, 2010. Yet when the first PACE results were published in The Lancet the following year, the investigators did not mention the FINE trial in the text. The trial has also been virtually ignored in the subsequent public debate over the results of the PACE trial and the effectiveness, or lack thereof, of the PACE approach.’ See the weblog Trial By Error, Continued: Why has the PACE Study’s “Sister Trial” been “Disappeared” and Forgotten?
In more recent times we have the Dutch Q-fever Qure study and the follow-up study by mainly the same Dutch group of authors, now assisted by new PhD candidates. And again these studies fit in perfectly in the earlier mentioned longstanding tradition. On my weblog I discuss the shortcoming of these two studies.
In this case also, unwelcome (ojective) outcomes such as actometer results were measured but not presented. The (subjective)outcomes that were published, initially seemed to show some improvement, but they were largely insufficient to reach normal values. The follow-up study showed the intervention group did worse than the control group. As in other CBT studies, the dropout rates in the CBT intervention group were considerable compared to the control group.
Despite these facts, CBT for cfs (wich includes activity extending tasks) was added to the guideline for
Q-fever fatigue syndrome. When asked why since there is no proof of efficacy and possible detrimental effects, one of the guideline committee members, a GP, told me it was important he could offer something to his colleagues. That was the important argument. Not the wellbeing of patients.
The research group has performed several statitistic reanalyses of the data to underpin their claim booster sessions would be the answer to the fact that their therapy does not work.

July 5 2020
Lou Corsius

Onderzoek onder ME/cvs patiënten naar COVID-19; een reactie op de opzet van het onderzoek

De ME/CVS stichting vraagt op haar website aandacht voor een onderzoek onder ME/cvs-patiënten naar het coronavirus.

“Vermoeidheidkliniek en ME/CVS Stichting Nederland hebben daarom samen het initiatief genomen om de mogelijke impact van deze ziekte op ME/cvs patiënten te onderzoeken. Dat doen ze in nauwe samenwerking met Erasmus Universiteit.”

De vraag is echter wat zij gaan onderzoeken en bij wie? Op basis van de onderzoeksopzet kom ik tot de volgende bevindingen:

Bij Context en Doel:

Er wordt hier geen doel aangegeven. Het is belangrijk om te weten wat de opbrengst uiteindelijk moet zijn en wat je met dat resultaat vervolgens kan.

Bij Het Onderzoek:

Bij het aandachtspunt staat: het nieuwe coronavirus moet ons vooral verenigen in alles wat bij de bestrijding daarvan kan helpen.  Uit de onderzoeksopzet blijkt niet hoe dit onderzoek daarbij gaat helpen.

Bij Vraagstelling Onderzoek:

  • Hebben mensen met ME/CVS vaker COVID-19 dan mensen zonder ME/cvs?
    De vraag is hoe je dat op basis van dit onderzoek gaat beantwoorden. Zie ook populatie en controlegroep.
  • Hebben mensen met ME/cvs meer/andere klachten dan mensen zonder ME/cvs? 
    Wat moet dit inzicht opleveren? Geven de vragen over de klachten en de antwoordmogelijkheden voldoende houvast om daar gegronde conclusies uit te kunnen afleiden?

Bij Populatie:

  • Patienten met ME/cvs, al dan niet met een COVID-19 diagnose.
  • Controlegroep uit de omgeving van de participerende patiënt.

Wie is de ME/cvs groep in deze? Er is geen nadere uitvraag naar de ME/cvs klachten en de belastbaarheid. Het is dus de vergaarbak waar wij steeds voor waarschuwen. Op basis daarvan kan je geen specifieke conclusies trekken.

Door de manier van uitzetten is geen enkele controle op de respondenten mogelijk. Iedereen kan wat invullen ook mensen die niet ziek zijn.

De controlegroep bestaat uit mensen uit de naaste omgeving van de patiënt. De kans dat daarmee onderlinge besmetting met COVID-19 plaatsvindt, is dus hoog. Dat maakt een antwoord op vraag 1 onmogelijk.

De wijze waarop navraag gedaan wordt naar de diagnose COVID-19 is sterk afhankelijk van wat men zelf rapporteert. Er is geen controle op. Hebben we dus werkelijk met COVID-19 te maken? Ook de aanname van instanties doordat een huisgenoot positief is getest en er ook klachten bij u zijn  Er is in Nederland vooralsnog weinig coronatesten uitgevoerd. Het is dus een aanname. Deze manier van vaststellen leidt dus ook tot problemen bij de beantwoording van de vraag of het meer voorkomt bij ME/cvs patiënten dan bij anderen.

Bij Vragenlijst:

  • Er is discussie geweest over de optie de klachten via een schaalverdeling te laten scoren. Daar is van afgezien.

Dit is een beperking in het onderzoek.

De uitkomst blijft bovendien gebaseerd op zelfevaluatie. We weten dat zelfevaluatie leidt tot onzuivere antwoorden. Objectieve en controleerbare maatstaven zijn dus noodzakelijk, maar die ontbreken.

Er wordt gevraagd naar de datum vaststelling van COVID-19. Vervolgens wordt gevraagd aan de hand van een aantal vragen naar de toestand op dit moment (meer of minder dan vorige week). Dat kan dus enorm verschillen ten opzichte van de situatie op de datum vaststelling, bovendien geeft het geen beeld van de beginsituatie  voordat men besmet werd met het virus.

Kortom: dit onderzoek wordt m.i. gekenmerkt door zodanige zwakten dat het niet tot onderbouwde conclusies kan leiden.

Aan een van de onderzoekers is op 28 maart een reactie gevraagd op de bovenstaande punten. Op het moment van deze publicatie (13-4-2020) heb ik nog geen inhoudelijke reactie op deze punten mogen ontvangen.

Inmiddels heeft de heer Louwen gereageerd. Zijn conclusie leest u in de reacties.

Informatie voor bedrijfsartsen en verzekeringsgeneeskundigen over verslechtering na CGT/GET bij ME

In een aantal onderzoeken naar de effectiviteit van CGT en CGT/GET wordt geclaimd dat de behandeling veilig is. De enquête-uitkomsten in het rapport Zorg voor betere behandeling bij ME laten zien dat bij de CGT-groep bijna de helft van de respondenten aangeeft verslechterd te zijn en bij de CGT/GET-groep twee derde. Er wordt dus een forse toename van de ernst van de ziekte gerapporteerd als gevolg van de CGT- en CGT/GET-behandeling.

De gerapporteerde verslechtering bij CGT en CGT/GET contrasteert met
de biomedische behandeling waar de meeste respondenten aangeven dat zij stabiel bleven, of zelfs verbeterden. Verslechtering werd in de biomedische groep door een beperkt aantal respondenten gerapporteerd. De claim dat deze behandelingen veilig zijn, wordt met deze resultaten weerlegd.

Rapport Zorg voor betere behandeling bij ME 2019

Afgezien van de vraag of de veiligheid in genoemde CGT/GET-onderzoeken op een adequate wijze is gemeten, waarover meer in het vervolg, is de samenstelling van de
onderzoekspopulatie van belang. In die gevallen waarin bijvoorbeeld de zeer algemene
Oxford-criteria worden toegepast, worden zeer heterogene groepen patiënten onderzocht. Dat leidt tot vertekening van de uitkomsten. Bij de Oxford-criteria is alleen een langer bestaande vermoeidheid al voldoende voor inclusie. Er is geen sprake van bijkomende klachten, zoals bij de CDC-criteria en bij beide is PEM geen onderdeel van de criteria. Ook het niet vastleggen, of niet publiceren van de objectieve uitkomst-parameters draagt ertoe bij dat verslechtering niet wordt onderkend.

De verslechtering na CGT en CGT/GET die in deze enquête wordt gerapporteerd, is in lijn met de uitkomsten van een aantal wetenschappelijke onderzoeken en met patiënt-enquêtes die een nadelig, of schadelijk effect van CGT/GET beschrijven.
Eén van die onderzoeken is uit NKCV-kringen, Bazelmans et al. 2005: niet behandelen had een positief effect op de functionele beperkingen. De gemiddelde score op de schaal voor functionele beperkingen was bij de controlegroep (niet behandelen) na zes maanden verbeterd. De CGT/GET-behandeling leidde tot een geringe verslechtering op de gemiddelde SIP 8-score (het functioneren) na 6 maanden. Men zou in dit geval dus kunnen stellen dat de behandeling het natuurlijk herstelproces belemmert (Twisk & Corsius, 2017).
Ook in publicaties van Black & McCully, White et al. en Nuñez et al. wordt melding
gemaakt van verslechtering.
Kindlon publiceerde twee artikelen over schadelijke effecten en de meting daarvan in de PACEtrial. In het Journal of Health Psychology schreef hij over de ontoereikende meting van schadelijke effecten in de PACE-trial.

In 2007 publiceerde Kindlon een artikel voor IACFS/ME. In deze publicatie beschrijft hij diverse redenen waarom de meting van schadelijke effecten ontoereikend is. Eén daarvan is het niet nader onderzoeken van de uitvallers in een onderzoek. In het onderzoek van Prins et al. 2001 viel 29% (23 op 82) van de deelnemers in de behandelgroep uit tegen 10% (9 op 88) in de controlegroep. In het onderzoek van Knoop et al. uit 2007 viel 12% (13 op 109) uit tijdens de behandeling. Dit was geen randomized controlled trial. Er was dus geen controlegroep. Het betrof een groep patiënten die bij het NKCV in behandeling waren en die al geselecteerd waren op toelaatbaarheid tot het programma.

Bij andere CGT- en CGT/GET-onderzoeken is het uitvalspercentage in de controlegroep veel lager dan in de behandelgroep. Het feit dat het uitvalspercentage bij de behandelgroepen zoveel hoger is dan in de controlegroepen kan een aanwijzing vormen voor het gegeven dat de behandeling schadelijk is.

De Cochrane Review (Larun et al. 2017) die de effectiviteit en de veiligheid van GET zou moeten ondersteunen, wordt herzien in verband met ernstige wetenschappelijke
tekortkomingen.

Verplichting tot behandeling in relatie tot het effect op de gezondheid
De behandeling was in de CGT-groep voor 21% van de respondenten verplicht en in de
CGT/GET-groep voor 40%. De biomedische behandeling werd in 5% verplicht gesteld.
Patiënten mogen volgens de wet niet gedwongen worden een behandeling te ondergaan. Dat gebeurt in de praktijk echter wel. Als een arbeidsongeschiktheids-uitkering alleen wordt toegekend als de behandeling wordt gevolgd, is er in feite sprake van dwang. Slechts een klein aantal respondenten geeft aan dat de CGT- en CGT/GET-behandeling een positief effect heeft, terwijl bijna de helft bij CGT en twee derde bij CGT/GET rapporteert dat de behandeling tot verslechtering leidde. Op basis van deze resultaten is er geen sprake van een naar medische maatstaven adequate behandeling waartoe patiënten verplicht kunnen worden. Dat wordt ook gesteld in het advies van de Gezondheidsraad.

In het licht van deze kennis is het ethisch niet verantwoord deze behandeling op te leggen. Als de arts of behandelaar een CGT- of CGT/GET-behandeling voorstelt, dient de patiënt gewezen te worden op mogelijke nadelige gevolgen. Het is van belang dat patiënten de vrije keuze hebben, of zij deze behandeling wel of niet aangaan. Om de afweging te kunnen maken, dient alle informatie verstrekt te worden die hierover bekend is, inclusief de mogelijke bijwerkingen.

250 Bedrijfsartsen op pad gestuurd met onjuiste en onvolledige informatie over CGT bij ME, CVS en QVS

Op vrijdag 8 november werd een Heijermanslezing gehouden met als onderwerp:

Chronische vermoeidheidsklachten na een infectie met de ziekte van Lyme en Q-koorts: beroepsziekteregistratie als opmaat naar preventief beleid

De lezing werd georganiseerd door NCvB, Coronel Instituut voor Arbeid en Gezondheid, Amsterdam UMC. De bedrijfsartsen komen op basis van deze lezingen in aanmerking voor 3 accreditatiepunten

https://www.beroepsziekten.nl/ncvb/agenda/heijermanslezing-infectieziekten-en-werk-8-november-2019

Over QVS en CVS kwamen dr. Stefan Keijmel en prof. Dr. Hans Knoop aan het woord

De gang van zaken tijdens de Heijermanslezing zorgde ervoor dat de aanwezigen op pad zijn gestuurd met onjuiste en onvolledige informatie. De benadering van de patiënt in de spreekkamer en de advisering aangaande CGT-behandeling zowel bij ME & CVS als bij QVS, berust daarmee op onjuiste beeldvorming.

De heer Keijmel sprak over het Qure-onderzoek naar de werking van cognitieve gedragstherapie bij patiënten met het Q-koorts Vermoeidheids Syndroom.

Bij de lezing van Stefan Keijmel over QVS, viel op dat hij tijdens zijn presentatie niet sprak over het feit dat het resultaat op de SIP 8, de vragenlijst fysiek functioneren, bij eindpuntmeting ook in de CGT groep nog steeds slecht is en wel zo slecht (score 768 = ‘ernstig beperkt’) dat de patiënten in een nieuw onderzoek geïncludeerd zouden worden. De onderzoekers hebben zelf een score van 400 als afkappunt voor herstel gesteld. Terwijl zelfs die nog hoog is vergeleken met de normscore van 213 die Knoop in 2007 hanteerde, wordt ook dat bij lange niet gehaald. Het niet vermelden van dit feit is een selectieve weergave van resultaten en dus een publicatiebias. Het is nogal relevant of je na een behandeling kunt spreken van een gezond fysiek functioneren of niet.

Ook werd geen melding gemaakt van het gegeven dat bij LTFU de scores van de behandelgroep zodanig zijn verslechterd dat ze zelfs slechter zijn dan die van de groep die enkel een placebo had gekregen. Het is ernstig dat dit gegeven door mij moest worden ingebracht.

qure follow up

Bron:

Keijmel SP, Delsing CE, Bleijenber G et al (2017) Effectiveness of long-term doxycycline treatment and cognitive behavioral therapy on fatigue severity in patients with Q-fever fatigue syndrome Clinical Infectious Diseases, 64(8):998-1005

Raijmakers, PH, Keijmel, SP, Breukers, MC, Bleijenberg, G et al (2018) Long-term effect of cognitive behavioural therapy and doxycycline treatment for patients with Q fever fatigue syndrome: One-year follow-up of the Qure study Journal of Psychosomatic Research 116:62-67

Overigens is ook de gebruikte herstelnorm voor vermoeidheid van < 34 bij de CIS-F erg hoog. >34 is de norm die gewoonlijk wordt gebruikt voor inclusie. Met een score van 31,6 is het resultaat nog steeds ver boven de score 27 die in andere onderzoeken (Knoop) voor herstel is aangehouden.

Het is dus op basis van zijn eigen onderzoek en het LTFU een feit dat de patiënten die CGT ondergingen helemaal niet hersteld zijn en zelfs zijn verslechterd ten opzichte van de controlegroep. Dit werd niet vermeld. In plaats daarvan ging de lezing over de ontwikkeling van boostersessies.

Mijn uitgebreide analyse van de Qure-studie is te vinden op deze pagina:

https://corsius.wordpress.com/2019/01/05/cbt-for-cfs-does-not-qure-patients-suffering-with-qfs/

 

Professor Hans Knoop voerde in zijn presentatie theorieën  en bewijzen op waarvan intussen is aangetoond dat zij onjuist zijn. Hij voerde onderzoeken op die ernstige tekortkomingen vertonen, die geen bewijs vormen voor het geclaimde herstel en die in een aantal gevallen helemaal niet over CVS gaan. Het belangrijkste kenmerk PEM (post exertional malaise) kwam in zijn betoog niet aan de orde.

Ik richt mij op een aantal hoofdpunten uit zijn betoog:

  1. Het model van de ziekte in stand houdende factoren bij CVS

Het model is incorrect gebleken. Toch blijft Knoop het steeds weer opvoeren.

De CGT-behandeling is gebaseerd op de veronderstelling dat er sprake is van ziekte in stand houdende gedachten, een verlaagd activiteitenniveau en deconditionering. Die hypothese is door diverse wetenschappers onderzocht. Professor Leonard Jason deed dat zelfs meerdere keren en kon geen bevestiging  voor deze hypothese vinden. Ook uit eigen onderzoek van de Radboud/NKCV groep blijkt dat de veronderstelde onderlinge beïnvloeding tussen vermoeidheid en activiteitenniveau er niet is (Wiborg, Knoop, Stulemeijer): Although CBT effectively reduced fatigue, it did not change the level of physical activity. Furthermore, changes in physical activity were not related to changes in fatigue. Across the samples, the mean mediation effect of physical activity averaged about 1% of the total treatment effect. This effect did not yield significance in any of the samples.

CONCLUSIONS:

The effect of CBT on fatigue in CFS is not mediated by a persistent increase in physical activity.

Het model wordt hiermee dus weerlegd.

Sunnquist M, Jason LA (2018) A reexamination of the cognitive behavioral model of chronic fatiguesyndrome. J Clin Psychol. 2018 Jul;74(7):1234-1245. doi: 10.1002/jclp.22593. Epub 2018 Feb 19 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29457646

Geraghty K1, Jason L2, Sunnquist M2, Tuller D3, Blease C4, Adeniji C1 The ‘cognitive behavioural model’ of chronic fatigue syndrome: Critique of a flawed model. Health Psychol Open. 2019 Jan-Jun; 6(1): 2055102919838907. Published online 2019 Apr 23. doi: 1177/2055102919838907

Wiborg JF, Knoop H, Stulemeijer M (2010) How does cognitive behaviour therapy reduce fatigue in patients with chronic fatigue syndrome? The role of physical activity. Psychol Med. 2010 Aug; 40(8):1281-7. doi: 10.1017/S0033291709992212 . Epub 2010 Jan 5. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20047707

2. De door Knoop als bewijs voor herstel genoemde onderzoeken  (o.a.)

  1. Prins 2001: Prins JB, Bleijenberg G, Bazelmans E (2001) Cognitive behaviour therapy for chronic fatigue syndrome: a multicentre randomised controlled trial. Lancet 357: 841-847.
  2. Knoop 2007: Knoop H, Bleijenberg G, Gielissen MF (2007) Is a full recovery possible after cognitive behavioural therapy for chronic fatigue syndrome? Psychother Psychosom76: 171-176.
  3. Nijhoff 2012: Nijhof SL, Bleijenberg G, Uiterwaal CS (2012) Effectiveness of internet-based cognitive behavioural treatment for adolescents with chronic fatigue syndrome (FITNET): a randomised controlled trial. Lancet 379: 1412-1418.

Deze onderzoeken hebben wij geanalyseerd.  De conclusie is dat deze onderzoeken geen bewijs vormen voor de effectiviteit van CGT met opbouw van activiteiten bij CVS.

Twisk FNM Corsius LAMM (2017) An analysis of Dutch hallmark studies confirms the outcome of the PACE trial: cognitive behaviour therapy with a graded activity protocol is not effective for chronic fatigue syndrome and Myalgic Encephalomyelitis. General Medicine Open  https://www.oatext.com/pdf/GMO-1-117.pdf

Het onderzoek van Nijhof is ook door Ghatineh en Vink uitgebreid geanalyseerd.

Ghatineh S en Vink M (2017) FITNET’s Internet-Based Cognitive Behavioural Therapy Is Ineffective and May Impede Natural Recovery in Adolescents with Myalgic Encephalomyelitis/Chronic Fatigue Syndrome. A Review. Behav. Sci. 2017, 7(3), 52; https://doi.org/10.3390/bs7030052

De bevindingen bij deze onderzoeken:

Bij I. Prins

  • De onderzoeksgroep voldoet niet aan de minimale diagnose-eisen voor CVS. Prins stelt dat de groep voldoet aan de Fukuda-criteria minus de bijkomende symptomen. Die bijkomende klachten (tenminste 4 uit 8) zijn een absolute voorwaarde voor de diagnose. Daarmee is de onderzoekspopulatie per definitie geen CVS maar chronische vermoeidheid (CV). Dat is een zeer heterogene vergaarbak aan diagnoses (psychiatrie, depressie, andere aandoeningen) die een exclusiecriterium vormen voor de diagnose CVS. Op basis van deze onderzoekspopulatie kunnen geen uitspraken worden gedaan over CVS. Volgens internationale afspraken (gebaseerd op de AHRQ) worden dit soort onderzoeken niet geaccepteerd als bewijsvoering voor de werkzaamheid van CGT bij CVS. Het is de vraag waarom Prins ons wil doen geloven dat het om CVS zou gaan en het is dubieus dat Knoop ondanks internationale afspraken dit onderzoek tijdens de Heijermanslezing als bewijs opvoert.
  • Het effect van zowel CGT met activiteitenopbouw als non-interventie in dit onderzoek is verre van voldoende om een ‘normaal niveau’ te bereiken voor de CIS F en SIP 8 zoals gedefinieerd in deze studie en in andere onderzoeken van dezelfde onderzoeksgroep. Op groepsniveau is er geen significant verschil tussen de effecten van CGT en non-interventie voor de secundaire maten behalve voor the Karnofsky status die niet door de patiënt werd gescoord.
  • Er is geen significant verschil tussen behandelgroep en controlegroep voor werkhervatting.
  • Het objectief gemeten activiteitenniveau wordt pas na jaren gepubliceerd en er blijkt geen verschil tussen behandelgroep en controlegroep.
  • Er is een extreem grote uitval in de CGT-groep, wat duidt op eventuele schadelijke effecten van de behandeling.

Bij II Knoop

  • Dit is een onderzoek zonder controlegroep.
  • De doelgroep bestaat uit deelnemers die reeds in behandeling zijn bij het NKCV (selectiebias).
  • De toepassing van de diagnosecriteria is dubieus.
  • Er wordt geschermd met indrukwekkende herstelcijfers (69%) gebaseerd op de inclusienorm minus 1.
  • Knoop beweert dat er zelfs bij de meest omvattende definitie van herstel sprake is van verbetering. In die ‘meest omvattende’ definitie ontbreekt de uitkomst op de SIP 8 (wederom), het fysieke functioneren. De SIP 8 is gebruikt als maat om patiënten voor dit onderzoek te includeren.  Als het resultaat op de SIP 8 wel wordt meegenomen, verdwijnt het effect van de behandeling. Dit wordt niet gerapporteerd.
  • Een objectieve maat voor herstel, zoals gemeten met een actometer, ontbreekt.
  • Het effect op de overige klachten horend bij de diagnosecriteria wordt niet gerapporteerd.
  • De uitval die ook hier behoorlijk is, kan niet worden vergeleken bij gebrek aan een controlegroep.

Bij III  Nijhof

  • De heranalyse toont aan dat de post-hoc definitie van herstel de ernstig zieken omvat.
  • Er is geen adequate controlegroep.
  • De onderzoekers claimen dat de internet behandeling na 6 maanden leidt tot een herstel van 63% tegenover 8% in de controlegroep (usual care) en dat dit resultaat wordt gecontinueerd bij LTFU.
  • Er worden losse inclusiecriteria gehanteerd en er worden alleen subjectieve vragenlijsten gebruikt, geen objectieve metingen, hetgeen bijdraagt aan overdreven herstelcijfers,
  • Publicatie van de objectieve meting van het activiteitenniveau, die wel is gedaan, ontbreekt. Dit suggereert dat deze uitkomsten de herstelclaim niet ondersteunen.
  • Ondanks de methodologische tekortkomingen is bij LFTU geen significant verschil in herstel gevonden tussen de behandelgroep en de controlegroep op het primaire doel.
  • Deze uitkomsten zijn gelijk aan of slechter dan de spontaan herstelcijfers over een periode van 3 tot 4 jaar. Zowel FITNET als ‘usual care’ zijn niet effectief en zouden natuurlijk herstel zelfs kunnen belemmeren.

3. Verslechtering t.g.v. van de behandeling

De heer Knoop beweert dat er geen sprake is van verslechtering ten gevolge van de CGT-behandeling met opbouw van activiteiten. Het onderzoek dat zij daarnaar hebben verricht is ontoereikend. Hij geeft ook aan dat patiëntenenquêtes geen bewijs vormen voor verslechtering  omdat er sprake kan zijn van verslechtering t.g.v. natuurlijk beloop.

  • In nagenoeg alle CGT onderzoeken is sprake van een hoge uitval in de behandelgroep. Het grote verschil in uitval tussen behandelgroep en controlegroepen is opvallend en geeft een aanduiding dat er wel degelijk kans is op verslechtering. Er is geen afdoende onderzoek gedaan of gepubliceerd over deze uitval.
  • Het Rapport Zorg voor betere behandeling bij ME (2019) op basis van een enquête onder 418 patiënten toont aan dat er bij CGT en CGT/GET sprake is van aanzienlijk meer verslechtering dan bij de groep biomedische behandeling. Dat is een duidelijke aanwijzing dat de verslechtering niet toe te schrijven is aan het natuurlijk beloop van de ziekte.

CGT-groep: in totaal 61 van 129 respondenten uit de CGT-groep hebben aangegeven dat zij verslechterd zijn door de behandeling (47,29%).

CGT/GET-groep: 94 respondenten op een totaal van 142 melden te zijn verslechterd (66,20%).

Biomedische behandeling: 25 op 214 (11,68%) respondenten melden te zijn verslechterd. Deze gegevens vormen een duidelijke indicatie dat patiënten verslechteren door CGT en CGT/GET . https://corsius.wordpress.com/2019/10/29/zware-onvoldoendes-voor-zorg-en-behandeling-bij-me/

4. De biomedische ontwikkelingen bij ME en CVS

De heer Knoop geeft aan dat de biomedische bevindingen prima passen bij zijn behandeling en dat het goed samen kan gaan. Dit is een verkeerde voorstelling van zaken. De biomedische bevindingen ontkrachten volledig de theorie omtrent in stand houdende gedachten die aan de CGT ten grondslag ligt.

Onderstaand tref je een overzicht aan van de bevindingen die werden gepresenteerd tijdens het NIH congres in april van dit jaar. https://corsius.wordpress.com/2019/05/10/verslag-nih-conferentie/

Professor Anthony Komaroff van Harvard schreef er een samenvattend artikel over:

Komaroff AL (2019) Advances in Understanding the Pathophysiology of Chronic Fatigue Syndrome JAMA. Published online July 5, 2019. doi:10.1001/jama.2019.8312  https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2737854?fbclid=IwAR0SpeZYIbqAvVk0jeuaBu29zJM-cnm-lB6fSzqSRFDu_TpFivIjFGZH_2Y

Neurologische bevindingen

  • Neuro-endocriene disfunctie: verstoring van multipele limbic-hypothalamic-pituitary assen (cortisol, prolactine en groeihormomen) en serotoninen (5-HT) systeem
  • Cognitie: verstoring in het verwerken van informatie (de snelheid), het geheugen en de aandacht die niet wordt veroorzaakt door een psychiatrische stoornis.
  • Autonome disfunctie: verstoring van de sympathische en parasympathische functie.
  • MRI toont: Multiple afwijkingen in anatomie en functie.
  • SPECT toont: gebieden met een verminderd signaal
  • MR Spectroscopie van de hersenen duidt op neuroinflammatie
  • PET toont: activatie van immuuncellen (neuroinflammatie)
  • EEG toont afwijkingen: verhoging sharp/spike waves, onderscheidend spectraal coherentie patroon, verstoorde connectiviteit.

Metabole afwijkingen:

  • Verstoorde ATP productie, hypometabolisme, oxidatieve en nitrosatieve stress (cel)stofwisseling, vergelijking van ME en CVS patiënten met gezonde controles.
  • Het niveau van de meeste metabolieten is lager (zie Naviaux, hibernation)
  • Afwijkingen in cellulaire energie (gereguleerd door de beschikbaarheid van NADPH) en oxidatieve fosforylatie.
  • Een mogelijk defect in een essentieel enzym, pyruvatedehydrogenase.
  • Defecten in de omzetting van suikers, lipiden en aminozuren in energie.
  • Bij de vergelijking van MS-patiënten met ME-patiënten en gezonde controles zijn er overeenkomsten maar ook duidelijke verschillen (afwijkingen) te zien op basis van proteïnen.
  • Verhoogde aanwezigheid van markers die duiden op neuroinflammatie, celbeschadiging en herstelactiviteit bij ME en CVS.
  • Viraal-mitochondriale connectie. Het serum van ME/CVS patiënten beschadigt (fragmenteert) de mitochondriën, een effect dat reversibel blijkt als het serum verwijderd wordt.(Bhupesh Prusty)

Immunologische afwijkingen

  • Lymphocyten phenotype en functie, Cytokines, HLA.
  • Verhoogde niveaus van circulating immune complexes, positieve correlatie tussen circulerende cytokines en de ernst van de symptomen (Hornig, 2017).
  • Verhoogde waarden van Immunoglobuline G.
  • Verlaagde waarden van bepaalde IgG subsets.
  • Verhoogde aantallen CD8 + “cytotoxische” T cellen met activatie antigens (CD38 +, HLA-DR)
  • Slecht functioneren van Natural Killer cells.
  • Verhoogde bloedwaarden van en lymphocyten productie van pro-inflammatoire cytokinen.
  • Significant hogere bloedwaarden van vele cytokinen t.o.v. gezonde controles in de eerste drie jaar (Hornig, 2015).
  • De waarden van vele cytokinen in het ruggemergvochtonderscheiden ME-patiënten van gezonde controles (Montoya, 2017).
  • HLA associatie met (ernstige) ME/CVS (Montoya).
  • Verschillen tussen ME/CVS-patiënten en gezonde controles t.a.v. CD4 en CD8 T cellen mits gestratificeerd naar leeftijd. (Unutmaz).
  • Doorlopende T cel respons bij bij ME/CVS-patiënten (Mark Davis)’

Epigenetische afwijkingen bij ME/CVS

Vergeleken met gezonde controles

  • DNA methylome is afwijkend m.n. voor glucocorticoidsensitivity genes en genen die van belang zijn voor het cellulair metabolisme.
  • Afwijkende expressie van microRNA’s (m.n. in NK cellen).
  • Verhoogde waarden van NFkB (transcription factor).
  • Verhoogde HDAC-expressie leidende tot verlaagde gen-expressie.

Inspanningsintolerantie

Dr. David Systrom, beschrijft de resultaten van invasievecardiopulmonaire testen.

Unexplained Exertional Dyspnea Caused by Low Ventricular Filling Pressures: Results fromClinical Invasive Cardiopulmonary Exercise Testing https://doi.org/10.1086%2F685054

Daarin komt tot uiting dat patienten met ME/CFS afwijkingen vertonen in de ventriculaire vuldruk en in de zuurstofextractie van de spieren. Deze verschijnselen hebben niets te maken met deconditionering. Dan is er sprake van een verminderd slagvolume (stroke volume) en cardiale output. Bij ME/CFS patienten, is er sprake van een bovennormale pulmonaire blood flow in vergelijking met de VO2max, wat duidt op left-to-right shunting. Een groot deel van de ME/CVS patienten met deze  cardiopulmonairedefecten blijken op basis van biopten dunne vezel neuropathie te hebben. Dat suggereert dat PEM te wijten kan zijn aan een onderliggende dysfunctie van het autonome zenuwstelsel.

Resumerend

Ruim 250 bedrijfsartsen hebben onjuiste en onvolledige informatie gekregen over de vermeende werkzaamheid van cognitieve gedragstherapie met opbouw van activiteitniveau. De mogelijk schadelijke werking van deze behandeling werd ontkend. Het gevolg hiervan kan zijn dat patiënten op aandringen van de bedrijfsarts een behandeling ondergaan die mogelijk tot extra schade leidt.

ZWARE ONVOLDOENDES VOOR ZORG EN BEHANDELING BIJ ME

De zorg voor ME-patiënten in Nederland schiet nog steeds ernstig tekort. Dit blijkt uit het rapport Rapport Zorg voor betere behandeling bij ME.

De ME/cvs Vereniging beschrijft in dit rapport de schokkende ervaringen van ME-patiënten met de zorg in Nederland.

 

Huisartsenzorg wordt gewaardeerd met een 4,9 als rapportcijfer. Cognitieve gedragstherapie (CGT) krijgt een 3,7 van de Nederlandse patiënten. Cognitieve gedragstherapie in combinatie met een gradueel oefenprogramma (CGT/GET) scoort een 2,5. Deze cijfers zijn gebaseerd op een grote enquête onder 418 patiënten. Uit de enquête komt een duidelijk beeld naar voren van ontoereikende zorg en behandeling voor ME-patiënten in Nederland.

Geen hulp van de huisarts

Bijna de helft rapporteert dat de huisarts geen onderzoek doet en zich weinig betrokken toont met de levenskwaliteit van de patiënt. Een derde geeft aan de huisarts niet te bezoeken in verband met ME, omdat de huisarts op dat gebied niets voor hen kan betekenen. Veel artsen hebben volgens de respondenten geen kennis over ME.

Bejegening

Het rapport geeft schrijnend weer hoe ME-patiënten door zorgverleners worden bejegend. Een toename van klachten wordt genegeerd. Als de gezondheidstoestand niet verbetert, is dat aan de patiënt te wijten en niet aan een tekortschietende behandeling.

Behandelingen leiden tot verslechtering

Ronduit zorgwekkend is de forse verslechtering van de gezondheidstoestand die optreedt bij  CGT. Het aantal ernstig zieken en zeer ernstig zieken neemt in deze behandelgroep toe met 17,65%.

Nog ernstiger is de verslechtering na CGT/GET. Het aantal ernstig zieken en zeer ernstig zieken neemt bij deze behandeling toe met 51,52%.

Opvallend is dat biomedische behandeling juist leidt tot een verbetering van de gezondheidstoestand. Helaas is biomedische behandeling in Nederland nauwelijks beschikbaar.

Het argument van onderzoekers dat de verslechtering na CGT en CGT/GET het gevolg zou zijn van natuurlijk beloop wordt door deze bevindingen niet ondersteund.

Gedwongen behandeling

De behandeling was in de CGT-groep voor 20,93% van de respondenten verplicht en in de

CGT/GET-groep voor 39,72%. Als een arbeidsongeschiktheidsuitkering alleen wordt toegekend als de behandeling wordt gevolgd, is er in feite sprake van dwang. Dat is ook het geval als gedreigd wordt met de inschakeling van Veilig Thuis. Gezien de grote kans op verslechtering is het medisch en ethisch niet verantwoord deze behandeling op te leggen.

Aanbevelingen

De Gezondheidsraad bracht in maart 2018 advies uit aan De Tweede Kamer. Dat advies beschrijft ME als een ernstige multisysteemziekte.

In aansluiting op het advies laat deze enquête zien dat er behoefte is aan financiering van biomedisch onderzoek naar oorzaak en behandelmogelijkheden.

Analyse van de richtlijn SOLK bij Kinderen, onderdeel CVS bij kinderen

In de recente richtlijn SOLK bij Kinderen (publicatie maart 2019) is de behandeling van kinderen met CVS (Chronisch VermoeidheidsSyndroom) opgenomen. Dat is onterecht.

De opstellers van de richtlijn hanteren de volgende definitie van SOLK bij Kinderen:

 er is sprake van SOLK bij kinderen als aanhoudende lichamelijke klachten beperkingen in het dagelijks functioneren geven en/of er sprake is van lijdensdruk en er bij adequaat medisch onderzoek geen aandoening is gevonden die de klachten voldoende verklaart.

De opstellers gaan eraan voorbij dat bij patiënten met CVS en met ME wel degelijk ernstige biomedische afwijkingen zijn gevonden die veel klachten verklaren. In Nederland worden die medische onderzoeken echter (nog) niet gedaan. Er is bij deze groep kinderen dus geen sprake van Somatisch Onvoldoende verklaarde Lichamelijke Klachten. We zouden daarom eerder moeten spreken van een tekortschietend medisch onderzoek arsenaal.

In de richtlijn zijn geen gegevens te vinden over de biomedische afwijkingen bij ME en CVS-patiënten, noch over wetenschappelijk onderzoek op dat vlak. Dat is een ernstige tekortkoming in deze richtlijn, aangezien er de laatste jaren veel publicaties zijn verschenen over de biomedische verschijnselen bij mensen met CVS.

Als behandeling voor kinderen met CVS wordt Cognitieve Gedrags-Therapie (CGT) met een opbouwend activiteitenprogramma aanbevolen (GET= Graded Exercise Therapy). Ook worden een educatief programma en leefstijladviezen aanbevolen.

Bij de totstandkoming van de richtlijn waren de patiëntenorganisaties die zich inzetten voor mensen met ME of CVS niet betrokken. De richtlijn is niet geaccordeerd door deze organisaties.

In deze analyse wordt aangetoond dat de bewijsvoering ter onderbouwing van de aanbevelingen voor de behandeling van kinderen met CVS volstrekt ontoereikend is

Analyse van de richtlijn SOLK bij Kinderen gericht op CVS

Biomedical ME Research linkpage

Advances in Understanding the Pathophysiology of Chronic Fatigue Syndrome

Anthony L. Komaroff, MD1

JAMA. Published online July 5, 2019. doi:10.1001/jama.2019.8312

https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2737854?fbclid=IwAR0SpeZYIbqAvVk0jeuaBu29zJM-cnm-lB6fSzqSRFDu_TpFivIjFGZH_2Y

Related:

Accelerating Research on MyalgicEncephalomyelitis / Chronic Fatigue Syndrome(ME/CFS)

Verslag NIH conferentie (in Dutch).

4 en 5 april 2019

Plaats:​​Bethesda MD

Lou Corsius, MSc Health Sciences

https://corsius.wordpress.com/2019/05/10/verslag-nih-conferentie/

Biomarker Test for Myalgic Encephalomyelitis/Chronic Fatigue Syndrome

Jennifer Abbasi

JAMA. 2019;322(2):107. doi:10.1001/jama.2019.8890

https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2737657?widget=personalizedcontent&previousarticle=2737854

Related:

A nanoelectronics-blood-based diagnostic biomarker for myalgic encephalomyelitis/chronic fatigue syndrome (ME/CFS)

Esfandyarpour, A. Kashi, M. Nemat-Gorgani, J. Wilhelmy, and R. W. Davis

PNAS May 21, 2019 116 (21) 10250-10257; first published April 29, 2019

https://doi.org/10.1073/pnas.1901274116

Suggested pathology of systemic exertion intolerance disease: Impairment of the E3 subunit or crossover of swinging arms of the E2 subunit of the pyruvate dehydrogenase complex decreases regeneration of cofactor dihydrolipoic acid of the E2 subunit

Victoria J. BerdikovaBohne, ØyvindBohne

https://doi.org/10.1016/j.mehy.2019.109260

Mitochondrial alterations in NK lymphocytes from ME/CFS patients

Isabel Barao Silvestre, Raul Y Dagda, Ruben K Dagda and Victor Darley-Usmar

J Immunol May 1, 2019, 202 (1 Supplement) 126.39;

https://www.jimmunol.org/content/202/1_Supplement/126.39?fbclid=IwAR3oiWQNzfyT1IIcofbdf8zBVuLbJOdJrzGFgHdS5TngamYMHZG8TVum28M

Blood Volume Status in ME/CFS Correlates With the Presence or Absence of Orthostatic Symptoms: Preliminary Results

(Linda) M. C. van CampenPeter C. Rowe, and Frans C. Visser

Front Pediatr. 2018; 6: 352.

Published online 2018 Nov 15. doi: 10.3389/fped.2018.00352 

 

The IDO Metabolic Trap Hypothesis for the Etiology of ME/CFS

Alex A. Kashi 1, Ronald W. Davis 1,2 and Robert D. Phair 3,*

Diagnostics 2019, 9(3), 82; https://doi.org/10.3390/diagnostics9030082

 

Verslag NIH conferentie

Onderwerp:​Accelerating Research on MyalgicEncephalomyelitis / Chronic Fatigue Syndrome(ME/CFS)   Verslag NIH conferentie.

Datum:​​4 en 5 april 2019

Plaats:​​Bethesda MD

Opsteller:​Lou Corsius

Inleiding

Tijdens deze conferentie, georganiseerd door de National Institutes of Health (NIH) van de USA, is de voortgang van onderzoek op dit vlak gepresenteerd. Er worden steeds meer afwijkende biomedische verschijnselen vastgesteld bij ME en CVS.

Wetenschappers en artsen van vier door de NIH gefinancierde projecten, wetenschappers verbonden aan de Open MedicineFoundation en enkele anderen gingen in op de bevindingen op microbiologisch, immunologisch en neurologisch vlak. Daarnaast kwamen belangrijke feiten bij ME en CVS op het gebied van de inspanningsfysiologie aan de orde.

In Nederland wordt momenteel op verzoek van minister Bruins de aanzet gegeven voor een biomedische onderzoeksagenda voor ME en CVS. De deelname aan deze conferentie was gericht op het verzamelen van relevante wetenschappelijke informatie en het leggen van contacten, die van belang kunnen zijn voor die agenda en het daarop volgende onderzoeksprogramma. Bij de uitwerking van deze rapportage is rekening gehouden met de onderdelen waar volgens de minister het in te zetten biomedisch onderzoek zich op dient te richten:

oorzaak van de ziekte,
diagnostiek
behandeling.

De voorliggende vragen tijdens de conferentie waren:

1. Wat veroorzaakt de symptomen van de ziekte?
2. Wat veroorzaakt de afwijkingen in diverse systemen?
3. Wat is de verbinding tussen deze afwijkingen en wat is de trigger?
4. Welk hypothetisch ziektemodel past bij deze afwijkingen?

In de bijlagen is de agenda van de twee conferentiedagen opgenomen.

Op de website van NIH zijn video-opnamen van de presentaties te vinden.

https://videocast.nih.gov/launch.asp?27422  (day 1)

https://videocast.nih.gov/launch.asp?27424  (day 2)

Een samenvatting van de conferentie in beelden is te vinden op

https://corsius.wordpress.com/2019/04/07/samenvatting-van-de-nih-conferentie-over-me/

Bevindingen ten aanzien van de oorzaak, gevonden afwijkingen

Er zijn vele afwijkende bevindingen, maar er is nog geen oorzaak vastgesteld. Mogelijke ziektemodellen worden verderop in deze rapportage besproken.

Neurologische bevindingen

Neuro-endocriene disfunctie: verstoring van multipele limbic-hypothalamic-pituitary assen (cortisol, prolactine en groeihormomen) en serotoninen (5-HT) systeem
Cognitie: verstoring in het verwerken van informatie (de snelheid), het geheugen en de aandacht die niet wordt veroorzaakt door een psychiatrische stoornis.
Autonome disfunctie: verstoring van de sympathische en parasympathische functie.
MRI toont: Multipele afwijkingen in anatomie en functie.
SPECT toont: gebieden met een verminderd signaal
MR Spectroscopie van de hersenen duidt op neuroinflammatie
PET toont: activatie van immuuncellen (neuroinflammatie)
EEG toont afwijkingen: verhoging sharp/spike waves, onderscheidend spectraal coherentie patroon, verstoorde connectiviteit.

Metabole afwijkingen:

verstoorde ATP productie, hypometabolisme, oxidatieve en nitrosatieve stress (cel)stofwisseling, vergelijking van ME en CVS patiënten met gezonde controles.

Het niveau van de meeste metabolieten is lager (zie Naviaux, hibernation)
Afwijkingen in cellulaire energie (gereguleerd door de beschikbaarheid van NADPH) en oxidatieve fosforylatie.
Een mogelijk defect in een essentieel enzym, pyruvatedehydrogenase.
Defecten in de omzetting van suikers, lipiden en aminozuren in energie

Bij de vergelijking van MS-patiënten met ME-patiënten en gezonde controles zijn er overeenkomsten maar ook duidelijke verschillen (afwijkingen) te zien op basis van proteïnen.
Verhoogde aanwezigheid van markers die duiden op neuroinflammatie, celbeschadiging en herstelactiviteit bij ME en CVS.
Viraal-mitochondriale connectie. Het serum van ME/CVS patiënten beschadigt (fragmenteert) de mitochondriën, een effect dat reversibel blijkt als het serum verwijderd wordt.(Bhupesh Prusty)

 

Immunologische afwijkingen

Lymphocyten phenotype en functie, Cytokines, HLA

Verhoogde niveaus van circulating immune complexes, positieve correlatie tussen circulerende cytokines en de ernst van de symptomen (Hornig, 2017)
Verhoogde waarden van Immunoglobuline G
Verlaagde waarden van bepaalde IgG subsets
Verhoogde aantallen CD8 + “cytotoxische” T cellen met activatie antigens (CD38 +, HLA-DR)
Slecht functioneren van Natural Killer cells
Verhoogde bloedwaarden van en lymphocyten productie van pro-inflammatoire cytokinen.
Significant hogere bloedwaarden van vele cytokinen t.o.v. gezonde controles in de eerste drie jaar (Hornig, 2015)
De waarden van vele cytokinen in het ruggemergvochtonderscheiden ME-patiënten van gezonde controles (Montoya, 2017)
HLA associatie met (ernstige) ME/CVS (Montoya)
Verschillen tussen ME/CVS-patiënten en gezonde controles t.a.v. CD4 en CD8 T cellen mits gestratificeerd naar leeftijd. (Unutmaz)
Doorlopende T cel respons bij bij ME/CVS-patiënten (Mark Davis)

Epigenetische afwijkingen bij ME/CVS

Vergeleken met gezonde controles

DNA methylome is afwijkend m.n. voor glucocorticoidsensitivity genes en genen die van belang zijn voor het cellulair metabolisme.
Afwijkende expressie van microRNA’s (m.n. in NK cellen)
Verhoogde waarden van NFkB (transcription factor)
Verhoogde HDAC-expressie leidende tot verlaagde gen-expressie

Inspanningsintolerantie

Dr. David Systrom, beschrijft de resultaten van invasievecardiopulmonaire testen.

Unexplained Exertional Dyspnea Caused by Low Ventricular Filling Pressures: Results fromClinical Invasive Cardiopulmonary Exercise Testing https://doi.org/10.1086%2F685054

Daarin komt tot uiting dat patienten met ME/CFS afwijkingen vertonen in de ventriculaire vuldruk en in de zuurstofextractie van de spieren. Deze verschijnselen hebben niets te maken met deconditionering. Dan is er sprake van een verminderd slagvolume (stroke volume) en cardiale output. Bij ME/CFS patienten, is er sprake van een bovennormale pulmonaire blood flow in vergelijking met de VO2max, wat duidt op left-to-right shunting. Een groot deel van de ME/CFS patienten met deze  cardiopulmonairedefecten blijken op basis van biopten dunne vezel neuropathie te hebben. Dat suggereert dat PEM te wijten kan zijn aan een onderliggende dysfunctie van het autonome zenuwstelsel.

Professor Betsy Keller bevestigt de afwijkende metingen bij een inspanningstest. De lage ventilatie, lage sytolische druk en de lage hartslag bij inspanning vallen op. Met name is dit te zien op dag 2 van de inspanningstest.
Professor Alain Moreau uit Quebec, Canada onderzoekt de symptomen na een stresstest

Bijzonder is dat men deze test bij patiënten aan huis kan doen.

Prof. Peter Rowe, kinderarts, presenteerde o.a. de bevindingen van Visser en Van Kampen waaruit blijkt (op basis van de meetresultaten) dat het deconditioneringsverhaal niet klopt.

Diagnostiek

Beeldvormende technieken

MR Spectroscopie van de hersenen toont inflammatieverschijnselen.

Bloed/serumonderzoek

De publicatie van professor Ronald Davis over de nano-needlewordt op korte termijn verwacht. Met dit instrument kan een ME/CVS-patiënt op eenvoudige wijze worden gediagnosticeerd. De nano-needle maakt gebruikt van het

Provocatietesten

De gepresenteerde inspanningstesten laten zien dat er sprake is van een afwijkende reactie van het lichaam op de inspanning. Bij de tweedaagse inspanningstest (o.a. Systrom, Rowe, Keller) blijkt dat zowel de VO2max, als de systolischebloeddruk, als de hartfrequentie zich onvoldoende aanpast aan de inspanning. Gevolg is ondermeer dat patiënten niet submaximaal maar maximaal belast worden, terwijl de meetgegevens dat niet laten zien.

Het nadeel van de testen is dat vaak orthostatische intolerantie (OI) en post-exertional malaise (PEM) wordt opgeroepen. Dit is ongewenst voor het welbevinden van de patiënt. Het lijkt erop dat professor Moreau beschikt over een minder belastende test.

Behandeling

Curatief

Er is nog geen behandeling die zich richt op de oorzaak van ME en CVS. Wel worden momenteel medicamenteuze behandelingen onderzocht die zich richten op vermindering van de ernst van de symptomen.​

Symptoomgericht

Systrom voert momenteel een fase 3 clinical trial uit met pyridostigmine bromide (Mestinon, Valeant Pharmaceuticals) bij patiënten met ME/CFS. Dit middel is recent toegelaten door de FDA voor patiënten met myasthenia gravis. De reden om pyridostigmine toe te passen bij ME/CFS, is volgens Systrom het beorderen cholinergische stimulatie van het vrijmaken van norepinephrine in de postganglion synaps dat de vasoconstrictie in de spieren bij training bevordert, wat leidt tot een betere terugstroom van het bloed naar het hart en een betere distributie van zuurstofrijk bloed naar de mitochondriën van de skeletspieren tijdens inspanning.

Mogelijke ziektemodellen

Inflammation/sickness behavior model

N.B.: de reactie van het lichaam op de ziekteprocessen, wordt hier benoemd als ziektegedrag, Dit is duidelijk iets anders als het veronderstelde ziekte in stand houdende gedrag dat door de aanhangers van een gedragsmatige aanpak wordt gepropageerd.

de uiterlijk waarneembare gedragingen worden gezien bij dieren (ook ongewervelde soorten).
Het is een tijdelijke respons op verwonding en infectie om het lichaam in staat te stellen de schade te herstellen.
In dit model is de vraag of er omstandigheden zijn waarin deze acute fysiologische verschijnselen chronisch worden.
Hoe kunnen de hersenen ontstekingsverschijnselen vertonen terwijl de bron buiten de hersenen ligt. (VanElzakker)

Dauer and Hibernation / Torpor

Een tijdelijke toestand, opgeroepen door extreme omstandigheden in de omgeving, die een dier helpt te overleven, gepaard gaande met een aanzienlijke reductie in functionele capaciteit. (Naviaux)
Reacties die energie vergen en die een beroep doen op zuurstof als bron van energie, zijn tot een absoluut minimum beperkt.
Beide toestanden worden gereguleerd door transciptionfactor genen FOXO/DAF-16. Deze genen zijn ook betrokken bij stress response, detoxificatie van ROS en aangeboren immuniteit.
Er is sprake van een verhoogde glycolyse en verminderde aerobe respiratie.
Er kan sprake zijn van veranderingen in het microbioom (in ieder geval bij hibernation).

Cell danger response/incomplete healing

Cellen en weefsels hebben systemen ontwikkeld om beschadigingen te herkennen en vervolgens herstelprocessen in werking te zetten.
Signalen van beschadiging o.a. extracellulair ATP
Het opstarten van een cell danger response in gang gezet door metabokinen en cytokinen.
Progressie van beschadigd weefsel in drie stadia van de celldanger response (CD1-3)
Als de responsereactie blijft hangen en incompleet is kan een chronische ziekte ontstaan (ME/ CVS inbegrepen) (Naviaux)

Microbioom

Bij ME patiënten meer proinflammatoire genera
Bewijs voor het verschijnsel “leaky gut” dat vervolgens de “innate Immunity” kan triggeren
Microbiële genen produceren moleculen die de menselijke fysiologie beïnvloeden.
Bij mensen met ME/CVS leidt inspanning (exercise) ertoe dat darmbacteriën in de bloedbaan komen Beschadiging van de darm/bloed barrière triggert het immuunsysteem (Giloteaux 2016)
Er is sprake van een relatieve overvloed van bepaalde bacteriesoorten bij ME/CVS )  Nagy-Szakal/ Lipkin, 2017)
Tekort aan Butyraat producerende soorten bij mensen met ME/CVS. (Lipkin, Oh)

Bijlage  Agenda van de conferentie

Title: Accelerating Research on ME/CFS

Goal: Present high-quality science studies of ME/CFS to better understand the state of the science and help drive the field forward by identifying gaps and opportunities. Presentations should emphasizenewer work or in some cases critical previous work that fits with current models of ME/CFS. Audience is expected to be scientists, clinicians, patients and other ME/CFS stakeholders. Conference will be webcast and publicly available.

#MECFSatNIH19

Day 1: April 4, 2019

Masur Auditorium, NIH Clinical Center

9-9:20 AM Welcome/Introductions – Walter Koroshetz (NINDS), Anthony Fauci (NIAID), Vicky Whittemore (NINDS), Joseph Breen (NIAID)

9:20-10:00 AM Setting the stage – ME/CFS 101Lucinda Bateman

Metabolomics/Metabolism of ME/CFS

Joe Breen (NIAID) – moderator

10-10:30 AM Metabolic features of chronic fatigue syndromeRobert Naviaux (UCSD)

10:30-11 AM BREAK

11-11:30 AM Informatics tools for investigating metabolic dysregulation in ME/CFS”

Oliver Fiehn (UC Davis)

11:30-12 NOON “The Biochemistry to Support the Evidence of Neuroinflammatory Involvement

in ME/CFS” Jonas Bergquist (Uppsala Univ)

12:00-1:00 PM LUNCH

Immunology of ME/CFS

Nancy Klimas (NOVA SE) – moderator

1-1:30 PM Cytokine networks and HLA genetic susceptibility associated with ME/CFS and Disease severityJose Montoya (Stanford University)

1:30-2 PM Potentially important T cell activity in CFS/ME” Mark Davis (Stanford University)

2-2:30 PM Disturbance of the immune system during ME/CFS” Derya Unutmaz (Jackson Labs)

2:30-3PM Cellular Metabolism of Immune CellsMaureen Hanson (Cornell University)

3:00-3:30 PM BREAK

Provocation Studies

Andrew Breeden (NINDS) – moderator

3:30-4 PM Accelerating to Clinical Trials – Modeling to Predict Intervention

Nancy Klimas (NOVA SE)

4:00-4:30 PM Pathophysiology and treatment of exertional intolerance in ME/CFS: insights From cardiopulmonary exercise testingDavid Systrom (BWH/Harvard)

4:30-5 PM Exertion intolerance: What is the evidence telling us?” Betsy Keller (Ithaca)

5-5:30 PM “’Role of circulating microRNAs in ME/CFS pathogenesis: From molecular stratification to therapeutic targets” Alain Moreau (U. de Montreal)

Group Discussion Q&A

5:30-6PM – Terri Wilder (#MEAction) – moderator

6:00-7PM – Poster Session – posters from Workshop for Young Early Career ME/CFS Investigators FAES Terrace, NIH Clinical Center

end of day one

Day 2: April 5, 2019

Masur Auditorium, NIH Clinical Center

8:30-9:30 AM Clinician Panel Discussion

Tony Komaroff– moderator – 10 min per presentation; highlighting one area of ME/CFS treatment/practice that would complement others (minimal overlap), introduced by Sadie Whitaker(Solve ME/CFS)

Lucinda BatemanOrthostatic intolerance

Susan LevineMast cell activation syndrome and incidence; quick overview of biology, diagnosis, and treatment

Jose MontoyaIs there a role for anti-herpes therapy in ME/CFS?

Daniel PetersonPrecision medicine and artificial intelligence in the diagnosis and treatment of ME/CFS

Peter RoweNeurodynamic dysfunction

9:30-10AM Q and A session with Clinician Panel – Open mic questions

10-10:10 AM Welcome and Remarks – Francis Collins (NIH Director), introduced by Walter Koroshetz (NINDS Director)

NINDS/NIH Intramural study update

Vicky Whittemoreintroduction

10:15-10:45 AM “NIH ME/CFS Intramural Study Update” Brian Walitt (NINR)

10:45-11:15 AM BREAK

Microbiome/Virome

Sadie Whitaker (Solve ME/CFS) – moderator

11:15-11:45 AM “Center for Solutions for ME/CFS: 18 months in…” Ian Lipkin (Columbia)

11:45-12:15 NOON From metagenomes to therapeutics: decoding the interactomeJulia Oh (Jackson Labs)

12:15-1:00 PM LUNCH

1-1:30 PM “Pathogenic alterations of mitochondrial dynamics: A working model for ME/CFS“ Bhupesh Prusty (Wuerzburg)

New Technology for ME/CFS Research  Joe Breen (NIAID) – introduction

1:30-2 PM The Molecular Basis of ME/CFS – Ron Davis (Stanford Genome Center)

Imaging of the CNS and ME/CFS

Fred Friedberg (Stony Brook) – moderator

2:00-2:30 PM Neuroinflammation in ME/CFS” Jarred Younger (UAB)

2:30-3:00 PM Optimizing techniques for neuroimaging brainstem in ME/CFS during post- exertional malaise and neuroinflammationMike VanElzakker (Harvard)

3:00-3:30 PM BREAK

Orthostatic/Autonomic Disorders

David Systrom (BWH/Harvard) – moderator

3:30-4:00 PM Orthostatic Intolerance in ME/CFS: Gains and GapsPeter Rowe (JHU)

4:00-4:30 PM Small Fiber Neuropathy; A Common ContributorAnne Oaklander (MGH)

4:30 – 5:15 PM – Summary of Conference – Tony Komaroff (Harvard)

5:15 – 6:15 PM – Next Steps for ME/CFS Research (30 min) and Open Question/Answer with Panel (30 min)

Panel: Joe Breen (NIAID), Vicky Whittemore (NINDS), Maureen Hanson (Cornell), Sadie Whitaker(SMCI), Jose Montoya (Stanford)

Verslaglegging NIH conferentie ME/CVS April 2019Pagina 8

Paradigma change does not come easily

Support another year of investigative reporting on ME/cfs by David Tuller DrPh

University of California, Berkeley, have launched the 2019 crowdfunding campaign to support another year of investigative reporting on ME/cfs by David Tuller DrPh. Tuller’s work has exposed the stunning breadth of problems with PACE and related studies and how resultant recommendations have caused harm to patients world-wide. This reporting has been pivotal in getting doctors to start to question how they have been treating people – no small feat. We appreciate that there are many important needs and not enough money to go around. But if you are able to donate even a small amount to Berkeley’s crowdfunding campaign, please consider doing so. The link to the crowdfunding site is here. https://crowdfund.berkeley.edu/project/14941

As we know, the ME community has struggled for the past three decades to protect itself from harmful but unproven ideas about the nature of ME foisted on the medical community by a group of academic psychiatrists and psychologists.

The community has refuted these misleading ideas with meticulously done analyses highlighting the numerous flaws in the underlying research. But in response, those academics have simply closed ranks, ignored and denied the criticisms, obscured the issues, and then resorted to claims of harassment and abuse to further discredit those who dared question them.

As a result, the psychogenic views and treatment recommendations promoted by these academics have continued to dictate the clinical narrative and treatment guidance world-wide. It has continued to influence the attitudes of families, schools, and the public at large. This has left ME patients disbelieved, without appropriate clinical care or support, and at serious risk of harm, sometimes permanent, at the hands of their medical providers.

uitspraak olson

In the best of worlds, this shameful case of wrongful psychogenic attribution would have gone the way of psychogenic claims for multiple sclerosis and stomach ulcers and we could all focus on rebuilding what was destroyed. The recent Reuters article by Kate Kelland however, is a clear reminder that this case is not yet closed. That article was a biased hit job on both Tuller and the ME community for speaking the truth about the flawed research of a group of psychiatrists.

Through his investigative reporting, David Tuller has been able to shine a spotlight on what patients have been saying for years. His reporting presented these findings in a way that those of us less familiar with the issues could clearly see the bad science, the manipulation of study results and study populations, the ethical lapses, the industry conflicts of interest and the bias. And he was able to reach academics outside the ME community who in turn have found these trials remarkably inadequate and who now use PACE as an example of how NOT to do a clinical trial.

His open letters, with all those academic signatures, have demonstrated that it’s not just patients who are concerned.

Tuller recently visited the ME/cfs conference in Bethesda MD where he met with well known scientists and clinicians who are finding many biomedical disruptions in ME patients, thus broadening his view on the important research in ME that directly counters the psychogenic narrative.

Enabling David Tuller to continue his important work is crucial. Help him change the narrative. Help him to make science prevail and correct the false medical narrative that has caused such harm. Please consider donating to support David’s work….. https://crowdfund.berkeley.edu/project/14941

 

Mary Dimmock

United States

 

Lou Corsius,

The Netherlands

Verandering van paradigma gaat niet vanzelf

Steun nog een jaar het werk van Dr. David Tuller waarin hij wetenschappelijk onderzoek naar ME en CVS kritisch volgt.

De Universiteit van Californië, Berkeley, heeft de crowdfunding-campagne van 2019 gelanceerd om nog een jaar de onderzoeksrapportage over ME / CVS door Dr. David Tuller te ondersteunen. Het werk van Tuller heeft een enorme hoeveelheid problemen van de PACEtrial en gerelateerde onderzoeken blootgelegd. Hij heeft aan de orde gesteld hoe de daaruit voortvloeiende aanbevelingen schadelijk zijn voor patiënten over de hele wereld. Zijn rapportage is van cruciaal belang om ervoor te zorgen dat artsen zich gaan afvragen hoe ze mensen hebben behandeld.

We weten dat het voor velen moeite kost om rond te komen. Maar als u zelfs maar een klein bedrag kunt doneren aan Berkeley’s crowdfunding-campagne, overweeg dan om dit te doen. De link naar de crowdfunding-site is hier. https://crowdfund.berkeley.edu/project/14941

Zoals we weten, hebben de ME-patiënten de afgelopen drie decennia gestreden om zichzelf te beschermen tegen de schadelijke en onbewezen ideeën over de aard van ziekte. Ideeën die door een groep academische psychiaters en psychologen binnen de medische wereld zijn verspreid. Deze misleidende ideeën zijn weerlegd met zorgvuldig uitgevoerde analyses die de vele tekortkomingen in het onderliggende onderzoek benadrukken. Maar als reactie daarop hebben die academici eenvoudig hun rangen gesloten, kritiek genegeerd, de problemen verdoezeld en vervolgens hun toevlucht gezocht tot claims over intimidatie en lastig vallen. Dat alles heeft tot doel degenen die hun beweringen in twijfel durven te trekken in diskrediet te brengen. Als gevolg daarvan zijn de berichten over de psychogene aard van de ziekte en de behandelingen die door deze academici worden gepromoot, de wereldwijde richtlijnen en behandeling blijven bepalen. Het heeft de houding van gezinnen, scholen en het grote publiek steeds beïnvloed. Dat alles heeft ertoe geleid dat ME-patiënten niet geloofd worden, geen passende klinische zorg of ondersteuning krijgen, en dat zij risico lopen op (blijvende) schade in de handen van de medische zorgverleners.

uitspraak olson

Men zou verwachten dat het met de onterechte en ongehoorde claim over ziekte in standhoudend gedrag net zo zou gaan als met de claims destijds over multiple sclerose en maagzweren. We zouden ons dan kunnen concentreren op het opnieuw opbouwen van wat verloren is gedaan.

Het recente Reuters-artikel van Kate Kelland maakt duidelijk dat deze zaak nog niet is afgesloten. Dat artikel was een vooropgezette actie om zowel Tuller als de ME-patiënten in diskrediet te brengen omdat zij wijzen op het ernstig tekortschietende wetenschappelijk onderzoek.

David Tuller heeft door zijn verslagen bevestigd en zichtbaar gemaakt wat patiënten al jaren zeggen. Hij presenteerde zijn bevindingen op een manier die de slechte wetenschap, de manipulatie van studieresultaten en studiepopulaties, de ethische fouten, de belangenconflicten in de sector en de vooringenomenheid ook voor niet-wetenschappers inzichtelijk maakt. Hij was in staat om academici buiten de ME-groep te bereiken die op hun beurt deze onderzoeken absoluut ontoereikend vonden en die nu PACE gebruiken als een voorbeeld hoe een wetenschappelijk onderzoek NIET moet worden uitgevoerd. Zijn open brieven, met al die handtekeningen van academici, hebben aangetoond dat het niet alleen patiënten zijn die zich zorgen maken.

Tuller bezocht onlangs de ME / cvs-conferentie in Bethesda, waar hij een ontmoeting had met bekende wetenschappers en artsen die veel biomedische verstoringen bij ME-patiënten constateren. Het biomedische onderzoek dat daar werd gepresenteerd spreekt het verhaal over gedragsmatige factoren volledig tegen.

Het is cruciaal dat David Tuller zijn belangrijke werk voortzet. Help hem het verhaal te veranderen. Help hem ervoor te zorgen dat wetenschap overwint en daardoor het misleidende verhaal dat zoveel schade heeft veroorzaakt, te corrigeren. Overweeg a.u.b. het werk van David te ondersteunen. https://crowdfund.berkeley.edu/project/14941

Mary Dimmock, USA

Lou Corsius, Nederland